Nyköping har ju gått till historien som platsen för "Nyköpings gästabud" 1317. Morden då skedde på Nyköpingshus, en borg från 1200-talet.

Under åren 1568-1622 var staden Nyköping och borgen Nyköpingshus centralpunkt i det hertigdöme som styrdes av hertig Karl, sedermera Karl IX, och senare hans son Karl Filip.

År 1610 var invånarantalet nära 2.000, vilket gjorde Nyköping något större än Norrköping.

1634 blev Nyköping residensstad för Nyköpingslän, sedermera Södermanlands län.